A região onde hoje é a zona leste fora ocupada por tribos indígenas, como a Guaianaz que formou a Aldeia Ururai em 1580.

Os colonizadores portugueses que buscavam rumos para o leste sofriam de constantes e violentos ataques idígenas pelo caminho por terra. Então os rios Tietê, Tamanduateí,Aricanduva e seus afluentes tiveram um importante papel nas bandeiras. Estas utilizavam as vias fluviais para garantir segurança e maior rapidez.

Pouco a pouco as localidades banhadas por esses rios, áreas distantes ao centro, foram povoadas, exemplo de: Mooca, Tatuapé e São Miguel Paulista. Na última, o primeiro núcleo populacional da zona, houve a fundação da primeira igreja por meio dos jesuítas no ano de 1622, sendo estabelecida a Capela de São Miguel Arcanjo.

Com o passar dos anos a região ganhou importância, pois fazia a ligação de São Paulo ao Rio de Janeiro. A cidade de São Paulo expandia-se, e seus territórios mais distantes tornavam-se propriedades rurais. Vilas eram criadas ao redor de igrejas, sendo assim criados novos bairros, como a Penha.

No final do século XIX a cidade industrializa-se e as antigas propriedades rurais são substituídas por indústrias e bairros proletários, caso de Vila Matilde e Vila Formosa. Houve também uma extensão da malha ferroviária paulistana, que escoava da mercadoria.

Através da imigração a população multiplica-se descontroladamente, bairros operários sofrem de marginalização, por serem desprovidos de infra-estrutura. Os imigrantes vindos predominantemente da Itália, Espanha, Japão, Síria e Líbano estabeleceram tradições de suas culturas em seus bairros, forte exemplo da Festa de San Gennaro e Clube Atlético Juventus na Mooca. Na Vila Zelina, Vila Alpina e Vila Bela, região da Vila Prudente, há forte influência de povos eslavos.

As fábricas existentes, primeiramente produtoras de tecidos e alimentos, são gradativamente substituídas pela indústria pesada e construção civil. As mesmas dão a necessidade de maior mão-de-obra. A imigração diminuía a cada ano, portanto deu-se a atração de milhões de migrantes, oriundos do Nordeste do Brasil.

As regiões periféricas recebiam novos moradores, que por não fiscalização do Governo, construíam suas moradias em áreas sem infraestrutura, saneamento básico, eletricidade, dentre outros aspectos. Surgiram os bolsões de pobreza vistos na maioria dos distritos das regiões Leste 1 e 2. Aliado à decadência da indústria paulistana, a zona enfrenta inúmeros problemas, fazendo com que registre a pior renda média familiar e a menor concentração de atividade econômica, sendo uma das mais pobres da cidade.