A região em que hoje se situa o município de São Caetano do Sul é ocupada desde o século XVI, quando era conhecida como Tijucuçu. Foi área de fazendas de moradores do antigo povoado, depois vila (1553), de Santo André da Borda do Campo, extinta por ordem do governador-geral Mem de Sá. Sua população e seu predicamento de vila (município) foram transferidos para o povoado jesuítico de São Paulo de Piratininga em 1560.

A partir do começo do século 17, fazendeiros e sitiantes da hoje região do ABC começaram a migrar para o Vale do Paraíba, onde surgiriam as vilas de Taubaté e de Santana das Cruzes de Mogi (Mogi das Cruzes). Dois desses fazendeiros e criadores de gado doaram suas terras para o Mosteiro de São Bento da vila de São Paulo, um onde viria a ser São Bernardo e outro onde viria a ser São Caetano. Nesta última região, o doador foi o capitão Duarte Machado, em 1631, que participara da bandeira de Nicolau Barreto aos sertões dos índios Temiminó, em 1602, para captura e escravização de indígenas. Foi ele também membro da Câmara da Vila de Piratininga, onde exerceu a função de almotacel.

Quarenta anos depois, em 1671, Fernão Dias Paes Leme arrematou em leilão o sítio do falecido capitão Manuel Temudo, também no Tijucuçu, e o doou ao mesmo Mosteiro de São Bento. Formou-se, assim, a Fazenda do Tijucuçu, utilizada pelos monges beneditinos na criação de gado.

Em 1717, os monges começaram a erguer no lugar onde está hoje a Matriz Velha de São Caetano uma capela dedicada a São Caetano di Thiène, o santo patrono do pão e do trabalho. Passou a fazenda a chamar-se Fazenda de São Caetano do Tijucuçu, depois apenas Fazenda de São Caetano. Alguns anos depois, em 1730, os monges fundaram ali uma fábrica de telhas, tijolos, lajotas, louças e adornos cerâmicos para ornamento de casas e igrejas na cidade de São Paulo. Esse material era diariamente transportado, pelo rio Tamanduateí, de um porto que havia na Fazenda para o Porto Geral de São Bento, onde é hoje a Rua 25 de Março, pouco adiante do atual pé da Ladeira Porto Geral. Até o século XVIII, o trabalho da fazenda era realizado por índios administrados sujeitos a servidão, Libertados em 1755 pelo Diretório dos Índios do Grão-Pará e Maranhão, cujos efeitos foram, em 1757, estendidos ao Estado do Brasil. A partir dessa época por escravos negros de origem africana. A fábrica funcionou até 1871, durante 141 anos. Dessa época, subsistem no centro do atual município os canais abertos pelos escravos no século XVIII para drenagem dos terrenos próximos aos rios Tamanduateí e Meninos.